陆怡璇原名陆昱颉,出生于上海市。初中时期,陆怡璇多次参与学校文艺活动,高中时期被PCHome的摄影师发现并邀请其担任PCHome模特 。2005年,考入上海外国语学院,大学期间便与言承旭、林俊杰、张韶涵等人合作拍摄了多支电视广告 。
2011年,陆怡璇主演的古装剧《黛玉传》播出 ;之后,陆怡璇又主演了剧情片《秋之白华》,她在片中饰演的冯小轩聪明能干,开朗热情 。
2012年7月23日,陆怡璇主演的近代传奇剧《千金》播出;此外,她参演的青春偶像剧《爱情闯进门》也在8月播出 。2013年,陆怡璇主演的人物传记电影《萧红》上映。2015年,陆怡璇主演的青春校园剧《红色青橄榄》播出,她在剧中饰演的欧阳慧既勇敢又可爱。
2016年,陆怡璇出演的青春网络剧《校花的贴身高手Ⅱ》播出,其在剧中饰演的冯笑笑性格不服输,且不愿吃亏。2017年11月6日,陆怡璇出演的农村励志剧《索玛花开》播出,她在剧中饰演积极向上的马海阿支。2019年,陆怡璇搭档邱泽主演的青春情感剧《让我听懂你的语言》播出,其在剧中饰演了一个淳朴、善良的傣族女孩玉波 。
2020年,陆怡璇主演的古装爱情剧《医妃难囚第二季》、《医妃难囚第三季》在爱奇艺独播,而她在剧中饰演的是一位冰雪聪慧,温柔贤淑的太医兰若溪 ;同年,她还主演了青春校园剧《少年如歌》 。
2010年,参与上海世博会宣传片的拍摄。2019年10月15日,担任由BEAUTY DREAM心追所举办的“爱,让世界更美”爱心大使,捐赠私人珍藏的拍品,帮助贵州望谟县边饶镇的孩子完成心追爱心助学楼的建设 。2020年,陆怡璇受聘成为“西双版纳景洪城市形象大使” 。